Mecanismos epigenéticos na saúde e doença / Epigentic mechannisms in health and diseases

Epigenética representa a programação do genoma para expressar o conjunto apropriado de genes em células específicas em momentos específicos da vida. Os principais mecanismos epigenéticos são: 1 - metilação de citosinas nas ilhas CpG localizadas na região promotorade vários genes; 2 - acetilação pós-translacional ou metilação de lisinas na região N-terminal da histona, que influencia a cobertura da cromatina; e, 3 - produção de micro-RNAs não codificantes envolvidos na modulação da expressão gênica. Epigenética inclui mudanças hereditárias na atividade e expressão do gene, mas também alterações estáveis em longo prazo no potencial de transcrição de uma célula que não é necessariamente hereditária. Essas mudanças podem ser produzidas em especial pelo ambiente no início da vida (poluição, infecção, cuidadosmaternos, etc) e pode afetar a saúde na vida adulta, influenciando a susceptibilidade a diversas doenças, como câncer, psiquiátricas ou neurológicas. Ferramentas farmacológicas e outras formas de intervenção podem modificar potencialmente o padrão epigenético natural, oferecendo um caminho possível para reverter a programação epigenéticadeletéria.

Epigenetic represents the programming of the genome to express the appropriate set of genes in specific cells at specific time points in life. The main epigenetic mechanisms are: 1 - methylation status of cytosines within CpG islands located in the promoter region of many genes; 2 - post-translational acetylation or methylation of lysines in the histone N-terminal region, which influence chromatin packaging; and 3 - production of non coding micro-RNAs involved in gene expression modulation. Epigenetic includes both heritable changes in gene activity and expressionbut also stable, long-term alterations in the transcriptional potential of a cell that are not necessarily heritable. These changes might be produced in particular by the early life environment (pollution, infection, maternal care, etc) and might affect health in adult life influencing the susceptibility to several diseases, such as cancer, psychiatric or neurologicaldisorders.

Persistence of hyperprolactinemia after treatment of primary hypothyroidism and withdrawal of long term use of estrogen: are the tuberoinfundibular dopaminergic neurons permanently lesioned?

Uso prolongado de altas doses de estrogênio e a presença de hiperprolactinemia crônica pode, pelo menos no rato, provocar lesão nos neurônios dopaminérgicos tuberoinfundibulares (TIDA) responsáveis pelo controle da secreção de prolactina (Prl). Essa ocorrência, ainda não bem documentada em humanos, pode ter ocorrido em uma paciente em tratamento crônico com contraceptivo oral (OC), que veio para consulta por hipotiroidismo primário, hiperprolactinemia e uma massa hipofisária. Após reposição de hormônio tiroidiano, suspensão do tratamento com o OC e a bromocriptina, essa paciente não manteve níveis normais de Prl, necessitando tratamento contínuo com agonista dopaminérgico, mesmo quando a RM da região selar indicava uma situação normal. A função dos neurônios TIDA foi investigada pelo teste do TRH (200µg IV), realizado antes e após 25mg de carbidopa e 250mg de L-dopa a cada 4 horas por um dia. TSH basal (3,9µU/mL) era normal, enquanto Prl (67,5 ng/mL) estava alta; ambos aumentaram apropriadamente após o estímulo com TRH, com picos de 31,8µU/mL (TSH) e 157,8ng/mL (Prl). Após tratamento com carbidopa/L-dopa, os níveis de TSH (1,6µU/mL) e Prl (34ng/mL) diminuíram e a resposta ao TRH foi parcialmente bloqueada (10,3µU/mL e 61ng/mL, respectivamente). Apesar da resposta normal, discutimos a possibilidade que a persistência da hiperprolactinemia é devida a uma lesão dos neurônios TIDA, produzida pelo longo uso de altas doses de estrogênios e pela presença de hiperprolactinemia crônica.

Diferenciação sexual do cérebro: do animal experimental ao homem / Sexual differentiation of the brain: from the experimental animals to human beings

As diferenças existentes entre machos e fêmeas na morfologia e nas modalidades de funcionamento de numerosos núcleos cerebrais são determinadas, em grande parte, pelo ambiente hormonal presente durante o desenvolvimento embrionário. Os hormônios esteróides, em modo particular a testosterona, desenvolvem um papel crucial na masculinização dos centros cerebrais que governarão a secreção de vários hormônios hipotalâmicos e hipofisários, o comportamento sexual e a capacidade de aprendizagem e de memorização do indivíduo adulto. Nos últimos anos, surgiram dois aspectos importantes em relação ao mecanismo de ação da testosterona: 1) sua conversão, diretamente em nível de células-alvo, em compostos em grau de amplificar ou diversificar sua ação; 2) a presença, no sistema nervoso central (em particular no hipotálamo), da 5-alfa-redutase e da aromatase, enzimas necessárias a tais transformações. A interação dos metabólitos ativos resultantes (respectivamente, diidrotestosterona e estradiol) com específicos receptores intracelulares induz a transcrição de genes que determinam a diferenciação, em sentido masculino, das estruturas cerebrais em via de desenvolvimento. Nesta breve revisão, descrevem-se os conhecimentos atuais das principais características das duas vias enzimáticas que medeiam efeitos de diferenciação dos androgênios sobre o cérebro embrionário. Particular atenção é direcionada à discussão dos dados experimentais, obtidos principalmente nos roedores, em relação aos efeitos dos estrogênios de origem androgênica sobre a diferenciação sexual do cérebro. Discute-se também o papel co-primário que o genótipo desenvolve na diferenciação dimórfica do cérebro. Por fim, aborda-se a possível influência dos metabólitos ativos da testosterona sobre a diferenciação sexual do cérebro humano à luz de algumas doenças que comportam desequilíbrio nos níveis normais ou no mecanismo de ação dos hormônios gonadais durante o desenvolvimento embrionário.